让 AI 帮助科学家导航不确定性
AI 制药面对的不是一个任务
Context · 从疾病理解到患者获益是一条连续决策链一个药物项目不是从“模型生成分子”直接抵达患者;它必须连续回答疾病是什么、什么机制可干预、怎样实现干预,以及人体是否真正获益。
Koller 将药物研发拆成三个相连阶段:从疾病找到可改变患者病程的机制,从机制构建具有合适安全性与药理性质的干预,再在临床中识别患者并检验获益。她指出,AI 的显著进展主要集中在第二段,而多数未满足疾病真正缺少的是第一段的正确机制。(Koller, 2026)
结构预测、定义良好的实验空间中的主动学习,以及机器学习研究流程自动化,已经展示 AI 可以强化局部节点;但这些工作的验证对象分别是结构、特定实验空间和机器学习研究流程,并不等于已经完成整条药物研发推理链。(Abramson et al., 2024) (Wang et al., 2020) (Lu et al., 2024)
真正困难的是让整条链经得起更新
Problem · 上游错误会在高成本下游才暴露真正的风险不是某一步预测不够漂亮,而是 AI 在不完整的生物学上更快地产生假设、优化错误目标,并把早期机制错误带到昂贵的下游。
证据也不是同质的。Minikel 等估计,有人类遗传支持的药物机制具有更高的临床成功概率,但同时明确提醒:这不意味着大量遗传关联都会自动成为成功靶点。(Minikel et al., 2024)
与此同时,可用于靶点选择的证据持续增长,但文献关联快速增加并未等比例产生新的独特靶点;更多信息不会自动给出更好的路线。(Falaguera et al., 2025)
单点模型回答什么
某个结构、分子、表型或实验结果最可能是什么;它通常假设任务边界和评价目标已经给定。
整条推理链还需要什么
为什么相信当前机制、替代解释是什么、下一步如何区分、结果怎样改变后续路线,以及何时停止。
核心改变是什么
Thesis · AI Scientist 的对象是可更新的科研决策状态| 系统角色 | 必须回答的问题 | 输出 |
|---|---|---|
| 证据链审计器 | 结论由什么观察支持?证据类型、模型与边界是什么? | claim-evidence graph、locator、反证与缺口 |
| 下一步行动推荐器 | 哪个实验或计算最能区分竞争假设,同时可执行? | 排序后的 action portfolio 与 decision rule |
| 多步策略模拟器 | 结果 A/B/C 分别触发什么下一步或停止? | 条件策略树与 belief update |
落地路线:学习科研、构建工具、训练科学大脑
Route · 两类基础共同供给一个持续学习的决策闭环真正的落地不是先做一个“大而全”的 Agent,而是先重建科研经验、形式化可调用能力,再让决策机制在真实反馈中学习怎样收敛不确定性。
重建科研经验与备选路径空间
先学会读懂科研过程收集什么
论文、补充材料、专利、公共数据、方法协议、注册信息,以及可获得的复制研究、负结果与研究报道;保留时间、版本与来源定位。恢复什么
显式证据链、关键决策 episode、当时的竞争假设、候选行动、选择理由、预期观察、停止条件和不确定性更新节点。怎样补齐缺失路线
跨来源对照、专家访谈、领域方法模板与反事实候选生成共同扩展备选空间;所有内容必须区分documented、inferred 与 unknown。把科研工具变成有边界的可调用能力
定义系统能做什么四类基础库
研究方法论库描述实验设计、统计和因果判定;科学知识库维护实体、机制与证据;计算工具库封装分析能力;生物实验能力库描述模型、协议和 readout。每项能力的契约
明确使用场景、输入输出、前置条件、关键假设、有效范围、失败模式、质量控制、成本时间、风险以及结果能够更新哪一种不确定性。调用纪律
决策机制只能选择满足前置条件、能产生可解释观察、且边界与当前问题匹配的能力;工具不可用本身也是路径选择约束。构建在上下文中选择试错路径的科学大脑
项目的核心能力形成决策状态
同时读取问题定义、当前证据、竞争假设、不确定性、预算时间、样本与平台条件,以及上一步结果和可用工具。生成与选择路径
产生多个行动组合,按区分竞争假设的能力、预期信息增益、因果有效性、可执行性、成本、时间和风险进行透明比较,并预先写出结果条件下的决策规则。执行、更新与学习
用计算或特定实验提高关键判定精度;真实观察触发 advance / revise / hold / stop,同时更新知识体系、工具边界、不确定性判据和可复用决策经验。案例第一步:不是先选模型,而是构造决策空间
Multimodal Cell Maps · 领域知识、计算工具和实验能力共同定义第一轮行动面对“怎样系统描述细胞内蛋白组织”这个大问题,第一步不是要求 AI 给出一个机制,而是把它拆成当前可以观察、计算、验证和暂时保留的未知。
领域知识:先判断缺哪类证据
蛋白质相互作用和空间定位描述的是不同维度;单一模态可能遗漏不同尺度的组装。因此,互补性本身成为拆解问题的依据。
计算工具:比较怎样整合
论文报告了三种可比较的表示路线。[猜测]在决策重建中,它们构成“怎样融合”的候选行动,而不是预设自监督一定正确。
实验能力:决定哪些未知可被行动
可用平台把抽象疑问变成不同成本、不同证据强度的行动组合;每一种 readout 只能更新特定不确定性。
科研推进不是一条 Pipeline,而是连续改变判断
Decision trace · 每次观察都重新定义下一步值得解决的未知Multimodal Cell Maps 的价值不只在于得到 275 个 assemblies;它让我们看到一条从互补测量、计算比较、正交验证到局部功能追问的多轮证据更新链。
AI Scientist 要在“不知道后文”的时点接受检验
Learning & evaluation · 不复述论文,而是在历史信息截点上重建下一步我们把同一研究切成四个 cutoff:每次只暴露当时可获得的证据,要求系统生成决策状态、行动组合、预期观察与更新规则,再与论文路线和专家替代路线比较。
尚未看到 AP-MS、IF 或任何后续结果。
隐藏 embedding 比较、assemblies 和后续验证。
隐藏 SEC-MS、结构和功能验证结果。
隐藏抑制实验与 qPCR 结果。
DiscoveryPacket、decision episode、action、belief update、strategy transition 与六阶段可审计抽取流程已经存在于仓库。先把科学推理固化为可验证接口
Implementation · 当前代码已经固化什么,哪些能力仍为空MVP 的技术核心不是 Agent 外壳,而是四份机器可检查的契约:证据从哪里来、当前决策状态是什么、行动怎样改变判断、以及怎样在不知道未来的条件下评测。
SourceLocator、AtomicClaim、Observationexplicit 陈述必须有 section / page / figure / passage 等 locator;inferred 必须以 [猜测] 开头Pydantic schema 与 validator
DecisionEpisode、HypothesisOption、UncertaintyItem、OperationalDefinition结构和引用一致性校验
ActionOption、ExpectedObservation、StrategyPlan、StrategyTransition表示层存在;生成、排序和校准尚未实现
ExtractionRun、StageRecord、BlindTask、RubricDimensionrun schema 与 gate 存在;blind harness 尚未实现
source_map论文结构、报道顺序、研究功能与 source limitations每个研究 transition 都必须指回原文位置evidence_ledger原子证据、干预 / 对照 / readout、操作定义与抽取疑问explicit evidence 必须有 locator;不得把解释升级为观察episode_candidates候选决策点、事前证据、报道路线、结果证据和至少两个竞争解释只能引用前两阶段已存在的 evidence IDpacket_draft完整DiscoveryPacket:claims、episodes、actions、updates 与 strategy跨对象引用、状态标签和条件 transition 必须通过 schemaaudit按 source support、causal upgrade、timeline leakage、missing alternative 分类问题有 blocker 不得进入 human review;有 finding 必须 revisionpacket_revision逐条 finding 的 fixed / accepted / deferred 处理以及剩余疑问机器输出仍为 draft;人工 review 与 adjudication 不能省略
Sharma 案例:两次判断怎样形成一条策略链
Worked example · 展示判断变化,不把论文结论当作标准答案这个 pilot 的价值不在于复述“发现了 drug-tolerant persister”,而在于把两个不同的问题分开:先判断存活细胞是什么状态,再判断候选染色质机制是否具有功能必要性。
E1稳定耐药克隆,还是可逆细胞状态?
高剂量 EGFR inhibitor 后仍有少量 PC9 细胞存活。
竞争解释:预先存在的稳定遗传耐药克隆,或可逆的非遗传状态。
选择路线:撤药、恢复、再挑战,并观察单细胞来源群体能否重新产生 tolerant cells。
Decision rule:恢复敏感且可再产生 tolerance,支持可逆状态;耐药持续遗传则转向稳定克隆解释。
备选路线:[猜测] 谱系追踪加深度基因分型;这是分析者提出的选项,不是论文已记录路线。
恢复培养后的细胞重新获得 EGFR inhibitor 敏感性;单细胞来源群体中可再次出现 tolerant cells。
可逆状态解释得到支持,稳定克隆作为唯一解释被削弱。
仍然未知:群体层面的可逆性不能完全排除罕见遗传 survivors,也没有回答维持机制。
E2染色质差异是驱动因素,还是静息状态的结果?
已经观察到可逆 survivor state。
竞争解释:染色质变化驱动 tolerance,或只是 quiescence 的伴随结果。
选择路线:比较 parental 与 tolerant cells 的分子状态,再扰动 KDM5A。
Decision rule:只有排除一般生长或毒性影响后,tolerant-cell formation 的选择性下降才支持功能必要性;非选择性或 null result 保持机制未决。
KDM5A depletion 在报道的 PC9 实验中降低 DTP 与 DTEP yield。
结果支持 KDM5A 在该模型中的功能要求,置信度从 low 更新为 medium。
仍然未知:还需正交扰动或 rescue、一般生存控制及其他模型,不能升级为唯一或普适机制。
当前拥有的是表示与提取骨架,不是科学大脑
Readiness · 用仓库证据逐项界定能力边界目前代码能够拒绝一部分结构错误、来源缺失和跨阶段不一致;它还没有证明能稳定恢复隐藏决策,更没有证明能为真实课题选出更好的实验路线。
DiscoveryPacket 可表示 claims、episodes、actions、belief updates、blind tasks 与 transitionsActionOption、BlindTask、rubric 与一个 next-action task 已有表示StrategyPlan 能表示条件分支与 advance / revise / hold / stop重建可靠性
同一论文的关键决策点能否被独立重建并解释分歧?
Sharma 双标注、source audit、adjudicated packet、disagreement log
跨论文适用性
schema 和 prompts 是否只适合当前案例?
独立 Hangauer packet、跨案例错误分类、schema revision
能力与选择
能否在真实能力边界内生成可执行行动,并拒绝不可调用工具?
窄领域 capability registry、候选集、约束过滤测试
决策增量
隐藏未来证据时,建议是否更忠于证据、更覆盖替代路线?
blind harness、专家 rubric、失败库、shadow-mode 记录
先证明一个工作流有价值,再谈平台
Positioning · 把商业故事变成可证伪的使用假设[猜测]第一个合理落点不是“自主发现药物”,而是高不确定性项目的机制与实验路线 review:把分散证据变成可审计状态,让团队比较下一步,而不是替团队批准项目。
- 01[猜测]团队是否愿意反复使用,而不是只看一次报告?最小证据同一项目多轮 review 与更新记录,而不是一次性 demo 反馈
- 02[猜测]价值是否超过人工整理与复核成本?最小证据前后对照的总耗时、返工、错误修订和专家投入
- 03[猜测]组织是否愿意提供足以形成真实上下文的数据?最小证据在权限、审计和保密约束下完成一项内部数据 pilot
- 04[猜测]decision trace 是否形成可积累资产?最小证据跨项目复用后仍保留来源、适用边界、版本与结果反馈,而不是沉淀成无上下文文本
引用与主张边界
Evidence · 让演示本身也可审计- Koller (2026). Drug Discovery Has No Magic Wands: On AI, human biology, and what it will actually take to discover transformative new medicines. a16z, August 3, 2026. 本地网页快照
- Koller (2024). Daphne Koller on Drug Discovery and AI. Possible interview transcript, September 4, 2024. 本地访谈全文
- Guggenheim (2026). AI & Tech brief: Daphne Koller on AI-powered drug discovery. The Washington Post, WP Intelligence, April 29, 2026. 本地证据摘记
- Abramson et al. (2024). Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature. doi:10.1038/s41586-024-07487-w. 本地全文
- Lu et al. (2024). The AI Scientist: Towards Fully Automated Open-Ended Scientific Discovery. arXiv:2408.06292. 本地预印本
- Wang et al. (2020). Accelerated knowledge discovery from omics data by optimal experimental design. Nature Communications. doi:10.1038/s41467-020-18785-y. 本地全文
- Schaffer et al. (2025). Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics. Nature. doi:10.1038/s41586-025-08878-3. 本地全文
- Minikel et al. (2024). Refining the impact of genetic evidence on clinical success. Nature. doi:10.1038/s41586-024-07316-0. 本地全文
- Falaguera et al. (2025). Temporal trends in evidence supporting novel drug target discovery. Nature Communications. doi:10.1038/s41467-025-67180-y. 本地全文
- Sharma et al. (2010). A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. Cell. doi:10.1016/j.cell.2010.02.027. 本地作者手稿文本
- Errington et al. (2021). Partial replication: A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. eLife. doi:10.7554/eLife.73430. 本地全文
完整证据登记、使用边界和本地资源说明见 presentation/REFERENCES.md 与 presentation/references/README.md。